La terapia con señuelos receptores inhalados confiere protección contra el SARS

Aug 28, 2023

30 de agosto de 2023

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por el Centro de Promoción de la Investigación de la Universidad Juntendo

La proteína de superficie del coronavirus 2 de la neumonía asiática (SARS-CoV-2), conocida como proteína de pico, es fundamental para infectar las células huésped. La proteína de pico facilita el proceso de infección al unirse a los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en la superficie de las células epiteliales de las vías respiratorias, iniciando la entrada del virus en las células.

Al diseñar un receptor ACE2 para aumentar la afinidad por la proteína de pico, los investigadores demostraron un método novedoso para neutralizar el virus de manera efectiva. El ACE2 (3N39v4-Fc) diseñado actúa como señuelo uniéndose a la proteína de pico viral, evitando así la unión de los virus al receptor ACE2 en la superficie celular. Esta inhibición del señuelo ACE2 es perjudicial para el SARS-CoV-2.

El estudio fue realizado por un equipo de investigadores dirigido por el profesor Toru Okamoto del Departamento de Microbiología de la Universidad de Juntendo. El equipo, que incluía al Prof. Okamoto, el Dr. Atsushi Hoshino del Departamento de Medicina Cardiovascular de la Universidad de Medicina de la Prefectura de Kioto y el Prof. Junichi Takagi del Laboratorio de Síntesis y Expresión de Proteínas de la Universidad de Osaka, demostró que 3N39v4-Fc tenía un 100- una afinidad de unión veces mayor a la proteína de pico en comparación con la ACE2 no modificada (de tipo salvaje).

Esto destacó la potencia de 3N39v4-Fc para prevenir la aparición de virus resistentes y la eficacia en modelos de roedores en 2021 y 2022.

En el último estudio publicado en la revista Science Translational Medicine, el equipo demostró la potencia del señuelo del receptor ACE2 diseñado (3N39v4-Fc) contra las variantes ómicrones, incluidas BA.2.12.1, BA.2.75 y XBB y XBB, que se están propagando actualmente. BQ.1.

Mientras varios grupos están trabajando en el desarrollo de un señuelo ACE2, el equipo, por primera vez, informó sobre un efecto terapéutico del 3N39v4-Fc en un modelo preclínico utilizando monos cynomolgus. El equipo investigó varios efectos en el modelo, incluido el efecto antiviral, cambios en las imágenes de TC del tórax, inflamación, farmacocinética del 3N39v4-Fc y seguridad. Estos hallazgos contribuyen a una mayor evaluación en ensayos en humanos.

En primer lugar, el equipo probó la eficacia del 3N39v4-Fc para prevenir la aparición de mutantes de escape, virus resistentes al 3N39v4-Fc que evaden los señuelos del receptor ACE2. Aunque el estudio anterior del equipo demostró la capacidad de un señuelo ACE2 diseñado para prevenir la aparición de mutantes de escape, en el último estudio, el equipo validó y confirmó sus resultados utilizando técnicas avanzadas.

Sus experimentos revelaron que 3N39v4-Fc reducía la posibilidad de que los mutantes de escape fueran más eficientes que el ACE2 de tipo salvaje, lo que demuestra un riesgo mínimo de aparición de mutantes de escape por alta afinidad.

Además, el equipo probó la viabilidad de la administración de 3N39v4-Fc mediante la vía de inhalación, en comparación con la administración mediante la vía de inyección intravenosa utilizada en el estudio anterior del equipo.

A través de técnicas de imagen avanzadas basadas en imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) y etiquetado de circonio (Zr), el equipo descubrió que los patrones de distribución y eliminación dentro del cuerpo diferían entre la vía de administración por inhalación y por vía intravenosa en roedores.

La administración intravenosa provocó una acumulación predominante de 3N39v4-Fc en el hígado, mientras que la inhalación provocó una absorción predominantemente en los pulmones. Sorprendentemente, la administración por inhalación demostró un beneficio significativo de ahorro de dosis de hasta 20 veces en comparación con la administración intravenosa convencional. "Esta comparación tiene una importancia inmensa, ya que logra resultados terapéuticos equivalentes con sólo una vigésima parte de la dosis intravenosa, lo que podría conducir a una reducción sustancial de los costes en el tratamiento contra las infecciones respiratorias", explica el profesor Okamoto.

Nuevamente, para verificar la eficacia potencial de estos resultados en humanos, los investigadores realizaron experimentos en monos cynomolgus infectados con la variante delta del SARS-CoV-2. El efecto de 3N39v4-Fc se probó tanto por vía intravenosa como por inhalación. El tratamiento condujo a una reducción de las anomalías pulmonares y a una reducción sustancial de los niveles de virus infecciosos, lo que demuestra su potencial como opción terapéutica.

"Nuestro tratamiento exitoso de los monos cynomolgus infectados con SARS-CoV-2 enfatiza la eficacia y seguridad de este nuevo fármaco. La eficacia excepcional mediante la administración por inhalación de los señuelos presenta un enfoque innovador para reducir la presión sobre los sistemas de atención médica, ya que permite a los pacientes autoadministrarse el medicamento", dice el profesor Okamoto.

En conclusión, el señuelo ACE2 diseñado exhibe una potente actividad neutralizante contra las variantes del SARS-CoV-2, y la notable eficacia en monos resalta su potencial para su aplicación en el tratamiento de humanos.

Más información: Emiko Urano et al, Un señuelo ACE2 inhalado confiere protección contra la infección por SARS-CoV-2 en modelos preclínicos, Science Translational Medicine (2023). DOI: 10.1126/scitranslmed.adi2623. www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adi2623